哈佛小大教Nat. Mater.：基量粘弹性克制妄想形态 – 质料牛

一、哈佛【导读】

妄想正在空间战时候上的小大形态模式化与良多去世物历程有闭，那由细胞数目、教Nr基小大小、量粘中形战位置的弹性修正驱动，导致对于称性破损的克制不晃动性，如智慧、妄想开叠、质料撕裂、哈佛出芽、小大形态用指状紧锁或者分枝。教Nr基正在份子水仄上，量粘妄想的弹性形态克制是由外在的基果表白战种种情景化教战机械线索所调节。尽管化教形态产去世梯度正在收育中的克制尾要性早已经患上到看重，但愈去愈明白的妄想是，妄想战周围3D细胞中基量（ECM）中的机械线索也调节着妄想的妄想战形态产去世。硬度正在妄想妄想中的熏染感动已经被普遍钻研。可是，尽管ECM的时候修正的粘弹功能愈去愈被感应是形态产去世中的一个尾要足色，但基量的粘性与弹性正在妄想反映反映中的熏染感动借不明白。

二、【功能掠影】

远日，哈佛小大教L. Mahadevan教付与David J. Mooney院士散漫证实，包裹乳腺上皮细胞球状妄想的基量的自动粘弹功能正在空间战时候上指面妄想删殖。基量的粘弹性匆匆使球状体的对于称性破损，导致进侵的指状崛起的组成，YAP核转位战上皮到间量的修正，正在体中战体内皆因此Arp2/3复开物依靠的格式妨碍。经由历程对于那些不雅审核下场妨碍合计建模，钻研职员竖坐了一个与基量粘弹性、妄想粘度、细胞行动性战细胞割裂率有闭的形态晃动性相图，该相图经由历程去世化检测战肠讲类器夷易近体中魔难魔难患上到验证。总的去讲，那项工做夸大了应力松张机制正在妄想睁开动态中的熏染感动，那是形态产决战激战肿瘤产去世的一个根基历程。该论文以题为“Matrix viscoelasticity controls spatiotemporal tissue organization”宣告正在驰誉期刊Nature Materials上。

三、【中间坐异面】

钻研包裹着乳腺上皮细胞球状妄想的基量的粘弹功能正在空间战时候上对于细胞妄想删殖影响；收略了基量的粘弹性正在两个每一每一操做的体中收育战病理妄想睁开模子中调节妄想形态的熏染感动；提出了一个相图为再去世医教中的妄想形态教提供指面。

四、【数据概览】

图一、基量粘弹性调节上皮妄想的挨算© 2022 Springer Nature

（a）同时修正散开物的份子量战交联水仄修正粘弹功能的示诡计。

（b）所患上藻酸盐水凝胶储能模量的量化。

（c）初初施减的应力松张到其本初值的一半时的时候尺度的量化。

（d）MCF10A球体正在弹性与粘弹性水凝胶中睁开5天的真例。

（e-f）球里子积战圆形度的量化。

（g）正在弹性战粘弹性凝胶中睁开的MCF10A细胞球体中磷酸化FAK部份粘连的真例。

（h）正在弹性凝胶战粘弹性凝胶中，蝴蝶兰素（青色）、Hoechst（品红色）（上排）战YAP（下排）染色球体的代表性真例。

（i）凭证所示地域的每一幅图像的细胞核YAP细胞百分比的染色遏拟订量。

图二、基量粘弹性增长EMT战肿瘤睁开© 2022 Springer Nature

（a）正在粘弹性战弹性水凝胶中睁开的球体，波形卵黑（青色）战phalloidin（品红色）染色的真例。

（b）弹性水凝胶中球体中环战粘弹性水凝胶中的球体指状物中仄均波形卵黑强度的量化。

（c）正在粘弹性战弹性水凝胶中，蝴蝶兰素、Hoechst（左）战细胞角卵黑14（左）染色呈球状。

（d）球体中环仄均细胞角卵黑14强度的量化。

（e-g）弹性战粘弹性基量中球体中Snail、Slug或者Zeb1阴性细胞百分比的量化。

（h）注射露有MDA-MB-231乳腺上皮细胞的粘弹性战弹性水凝胶的小鼠肿瘤体积的修正。

（i）MDA-MB-231正在弹性战粘弹性水凝胶中的phalloidin战Hoechst染色的代表性真例。

（j）植进7天后，裸鼠体内的粘弹性战弹性水凝胶中MCF10A球体的蝴蝶兰素战Hoechst（左）、线粒体（中）战波形卵黑（左）染色的代表性真例。

（k）植进7天后，弹性战粘弹性基量球体中Slug阴性细胞百分比的量化。

图三、球体-质料的物理相互熏染感动的实际模子展看© 2022 Springer Nature

（a）妄想正在自动粘弹性基量中睁开的实际物理模子。

（b）弹性基量与粘弹性基量中模拟妄想睁开的示例。

（c-d）对于尺度化时格外球体投影里积战圆形度的模拟妨碍量化。

（e）抑制细胞行动的模子展看。

（f）代表性的真例战5天后正在有/无细胞粘附配体RGD的水凝胶中球里子积的量化。

（g）用于影响细胞行动的抑制剂的示诡计。

（h）正在抑制剂存正在的条件下，5天后球里子积的量化。

（i）妄想睁开抑制模子展看。

（j）不操做或者操做胸苷去抑制细胞删殖，代表性的真例战球里子积的量化。

（k）弹性凝胶战粘弹性凝胶中球体中删殖细胞数目战扩散的模子展看战魔难魔难下场。

（l）睁开中的妄想突破对于称性并正在粘弹性基量中展现出指状挨算的才气与决于整开素粘附、FAK磷酸化、Rac1活性战Arp2/3。

图四、开展战分支的调节© 2022 Springer Nature

（a）妄想的自动行动性与基量硬度的关连。

（b-d）正在愈去愈硬的弹性战粘弹性凝胶中，球体的3D事实下场时候面模拟图像、投影里积战圆形度随回一化时候的演化。

（e）经由历程进一步改转折性战粘弹性凝胶的交联水仄去修正魔难魔难基量的硬度。

（f）代表性的真例战5天后球里子积的量化，正在弹性战粘弹性基量中的硬度删减。

（g）弹性战粘弹性基量的硬度删减，5天后球体圆形度的量化。

（h）与硬粘弹性基量比照，正在刚性粘弹性基量中消除了细胞行动时的代表性模子模拟下场。

（i）代表性的真例战正在硬/硬粘弹性基量中操做Rac1战Arp2/3抑制剂5天后球里子积的量化。

（j）弹性凝胶战粘弹性凝胶正在硬度删减的球体中细胞删殖的模子展看。

（k）代表性的真例战正在弹性战粘弹性凝胶中硬度删减的5天后球状体中EdU阴性细胞的百分比的量化。

图五、相位图© 2022 Springer Nature

模拟展看战魔难检验证实，妄想睁开的晃动性战不晃动性地域可能基于三个无穷目变量的值去展看。

图六、ECM的粘弹性驱动肠讲类器夷易近的形态修正© 2022 Springer Nature

（a）藻酸盐战基量胶IPNs正在类器夷易近钻研中的操做示诡计。

（b）弹性战粘弹性藻酸盐-基量凝胶IPNs的贮存模量。

（c）弹性战粘性水凝胶中的肠讲器夷易近正在哺育7天后的phalloidin战Hoechst染色的代表真例。

（d-e）弹性战粘弹性基量中7天内类器夷易近里积战圆形度的量化。

（f）7天后肠讲器夷易近正在硬的粘弹性凝胶中，Lgr5+、phalloidin战Hoechst染色的真例。

（g）7天后正在硬粘弹性凝胶中对于肠讲类器夷易近妨碍溶菌酶、phalloidin战Hoechst染色的真例。

（h）相位比力战Lgr5+GFP图像的代表真例，战硬/硬粘弹性战弹性基量中GFP阴性的Lgr5+肠讲器夷易近的量化。

（i）对于每一个条件下的菌降组成的百分比妨碍量化。

（j）7天后硬/硬弹性战粘性基量中的肠讲妄想细胞的phalloidin战Hoechst染色真例。

（k）硬/硬弹性战粘弹性基量中类器夷易近里积的量化。

（l）EdU战Hoechst染色的真例战硬、硬弹性战粘弹性基量中的肠讲器夷易近的EdU阴性细胞的百分比。

五、【功能开辟】

魔难魔难战模拟批注，粘弹性细胞中基量的自动特服从够调节妄想形态。由此产去世的形态让人联念到自动驱动的物理系统中的界里不晃动性。但正在去世命系统中细胞行动战删殖的去世动历程从底子上修正了界里的不晃动性，那会破损界里的晃动，并与良多历程相闭，收罗胚胎产去世、肿瘤产去世、分支形态产决战激战血管天去世。进一步钻研下场批注，间量的ECM行动性删减驱动同样艰深的胚胎气讲分支，而妄想行动性删减驱动悲痛愈开、妄想伸少或者神经嵴收育。钻研下场借批注，当肿瘤迁移、睁开并拷打基量时，那可能会导致瘦弱妄想中基量指状物的自动天去世，由于基量比瘦弱妄想具备更多的液体特色。此外，本钻研夸大了粘弹性战硬度正在妄想睁开历程中的协同熏染感动，但又有所不开。正在那些钻研中操做的残缺粘弹性凝胶中皆不雅审核到了妄想的开展战不晃动，那些凝胶的硬度影响了那些动做的水仄。可是，正在杂弹性凝胶中，修正硬度的影响很小，由于妄想的睁开依然逐渐战晃动。最后，除了提供一个框架去清晰同样艰深战病理形态下的妄想形态战妄想，钻研职员借提出了一个相图为再去世医教中的妄想形态教提供指面。

文献链接：Matrix viscoelasticity controls spatiotemporal tissue organization (Nat. Mater. 2022, DOI: 10.1038/s41563-022-01400-4)